Diovan hct 11

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UTILISATION DANS LA GROSSESSE Lorsqu'il est utilisé en pregnanc y, les médicaments qui ac t directement sur la re nin-angiotensine système peuvent causer des blessures et même la mort pour le fœtus en développement. Lorsqu'une grossesse est détectée, Diovan HCT doit être arrêté dès que possible. Voir MISES EN GARDE: Fetal / Neonatal morbidité et de mortalité. LA DESCRIPTION Diovan HCT (valsartan et d'hydrochlorothiazide, USP) est une combinaison de valsartan, d'une, spécifique de l'angiotensine II antagoniste oralement actif agissant sur le sous-type de récepteur AT 1, et de l'hydrochlorothiazide, un diurétique. Valsartan, une molécule non peptidique, est chimiquement décrit comme le N - (1-oxopentyl) - N - [[2-biphényl] -4-yl] méthyl] - L-valine. Sa formule empirique est C 24 H 29 N 5 O 3 de son poids moléculaire est de 435,5, et sa formule développée est Valsartan est un blanc à poudre fine pratiquement blanche. Il est soluble dans l'éthanol et le méthanol et légèrement soluble dans l'eau. Hydrochlorothiazide USP est un blanc, ou pratiquement blanche, pratiquement inodore, poudre cristalline. Il est légèrement soluble dans l'eau; facilement soluble dans une solution d'hydroxyde de sodium, le n-butylamine, et dans le diméthylformamide; peu soluble dans le méthanol; et insoluble dans l'éther, le chloroforme, et des acides minéraux dilués. L'hydrochlorothiazide est chimiquement décrit comme 6-chloro-3,4-dihydro-2 H -1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxyde. L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Sa formule empirique est C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 sa masse moléculaire est de 297,73, et sa formule développée est Les comprimés Diovan HCT sont formulées pour une administration par voie orale pour contenir le valsartan et d'hydrochlorothiazide, USP 80 / 12,5 mg, 160 / 12,5 mg, 160/25 mg, 320 / 12,5 mg et 320/25 mg. Les ingrédients inactifs des comprimés sont le dioxyde de silicium colloïdal, crospovidone, hydroxypropylcellulose, oxyde de fer, stéarate de magnésium, la cellulose microcristalline, le polyethylene glycol, le talc et le dioxyde de titane. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mécanisme d'action L'angiotensine II est formée à partir de l'angiotensine I dans une réaction catalysée par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE kininase II). L'angiotensine II est l'agent hypertenseur principal du système rénine-angiotensine, avec des effets qui incluent une vasoconstriction, une stimulation de la synthèse et la libération d'aldostérone, la stimulation cardiaque, et la réabsorption rénale du sodium. Valsartan bloque la vasoconstriction et de sécrétion d'aldostérone effets de l'angiotensine II en bloquant sélectivement la liaison de l'angiotensine II au récepteur AT 1 dans de nombreux tissus, comme le muscle lisse vasculaire et la glande surrénale. Son action est donc indépendante des voies pour la synthèse de l'angiotensine II. Il y a aussi un récepteur AT2 dans de nombreux tissus, mais on ne sait pas 2 d'être associée à l'homéostasie cardio-vasculaire. Valsartan a beaucoup plus d'affinité (environ 20.000 fois) pour le récepteur AT 1 que pour le récepteur AT 2. Le métabolite principal du valsartan est essentiellement inactif ayant une affinité pour le récepteur AT 1 autour de celui qui 200ème de valsartan lui-même. Le blocage du système rénine-angiotensine avec des inhibiteurs de l'ECA, qui inhibent la biosynthèse de l'angiotensine II de l'angiotensine I, est largement utilisé dans le traitement de l'hypertension. inhibiteurs de l'ECA inhibent également la dégradation de la bradykinine, une réaction aussi catalysée par l'ECA. Parce que le valsartan n'inhibe pas l'ECA (kininase II), il n'a aucune incidence sur la réponse à la bradykinine. Que cette différence a une pertinence clinique est pas encore connue. Le valsartan ne se lie pas à bloquer ou d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour être important dans la régulation cardiovasculaire. Blocus du récepteur de l'angiotensine II inhibe la rétroaction de régulation négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine, mais II taux circulants l'augmentation de l'activité et de l'angiotensine rénine plasmatique résultant ne dépasse pas l'effet du valsartan sur la pression artérielle. L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Thiazidiques agissent sur les mécanismes tubulaires rénaux de réabsorption des électrolytes, augmentant directement l'excrétion de sodium et de chlorure dans des quantités approximativement équivalentes. Indirectement, l'action diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, entraînant une augmentation de l'activité rénine plasmatique, augmentation de la sécrétion d'aldostérone, une augmentation de la perte urinaire de potassium, et diminution de la kaliémie. Le lien rénine-aldostérone est médiée par l'angiotensine II, donc coadministration d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II tend à inverser la perte de potassium associée à ces diurétiques. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques est inconnue. Pharmacokinetics Valsartan Valsartan pic de concentration plasmatique est atteint 2 à 4 heures après l'administration. Valsartan montre la cinétique de décroissance bi-exponentielle après l'administration par voie intraveineuse, avec une demi-vie d'élimination moyenne d'environ 6 heures. La biodisponibilité absolue de la formulation de capsule est d'environ 25% (entre 10% -35%). L'alimentation diminue l'exposition (mesurée par l'ASC) au valsartan d'environ 40% et la concentration plasmatique maximale (C max) d'environ 50%. AUC et C max valeurs d'augmentation de valsartan environ linéairement avec l'augmentation de la dose sur la gamme de dosage clinique. Valsartan n'accumule pas sensiblement dans le plasma après administration répétée. Métabolisme et élimination Valsartan Valsartan, lorsqu'elle est administrée en solution orale, est principalement récupéré dans les fèces (environ 83% de la dose) et l'urine (environ 13% de la dose). La reprise est principalement sous forme inchangée, avec seulement environ 20% de la dose récupérée sous forme de métabolites. Le principal métabolite, ce qui représente environ 9% de la dose, est valéryle 4-hydroxy valsartan. L'enzyme (s) responsable du métabolisme de valsartan n'a pas été identifié, mais ne semble pas être CYP 450 isoenzymes. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de valsartan est d'environ 2 L / h et sa clairance rénale est de 0,62 L / h (environ 30% de la clairance totale). Hydrochlorothiazide L'hydrochlorothiazide est pas métabolisé mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61% de la dose orale est éliminée sous forme inchangée dans les 24 heures. La demi-vie d'élimination est comprise entre 5,8 et 18,9 heures. Distribution Valsartan Le volume de l'état d'équilibre de la distribution du valsartan après administration intraveineuse est faible (17 L), ce qui indique que le valsartan ne distribue pas dans les tissus. Valsartan est fortement lié aux protéines sériques (95%), essentiellement à l'albumine sérique. Hydrochlorothiazide L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique et est excrété dans le lait maternel. populations particulières Pédiatrie: La pharmacocinétique du valsartan n'a pas été étudié chez les patients âgés de 18 ans. Gériatrique: l'exposition (mesurée par l'ASC) au valsartan est plus élevé de 70% et la demi-vie est plus longue de 35% chez les personnes âgées que chez les jeunes. Aucun ajustement posologique est nécessaire (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Sexe: Pharmacokinetics de valsartan ne diffèrent pas significativement entre les mâles et les femelles. Race: Les différences pharmacocinétiques dues à la race n'a pas été étudiée. Insuffisance rénale: Il n'y a pas de corrélation apparente entre la fonction rénale (mesurée par la clairance de la créatinine) et l'exposition (mesurée par l'ASC) au valsartan chez les patients présentant différents degrés d'insuffisance rénale. Par conséquent, l'ajustement de la dose est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance grave de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 10 mL / min). Le valsartan est pas éliminé du plasma par hémodialyse. Dans le cas de la maladie rénale sévère, faire preuve de prudence avec le dosage de valsartan (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). les diurétiques thiazidiques sont éliminés par le rein, avec une demi-vie terminale de 5-15 heures. Dans une étude de patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine moyenne de 19 mL / min), la demi-vie d'élimination hydrochlorothiazide a été portée à 21 heures. Insuffisance hépatique: En moyenne, les patients atteints de maladie hépatique chronique légère à modérée ont deux fois l'exposition (mesurée par les valeurs d'AUC) au valsartan des volontaires sains (appariés par âge, sexe et poids). En général, aucune adaptation posologique est nécessaire chez les patients présentant une maladie hépatique légère à modérée. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une maladie hépatique (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Pharmacodynamics et Effets Cliniques Valsartan - Hydrochlorothiazide Dans les essais cliniques contrôlés, y compris plus de 7600 patients, 4372 patients ont été exposés à valsartan (80, 160 et 320 mg) et d'hydrochlorothiazide concomitante (12,5 et 25 mg). Deux essais factoriels comparé diverses combinaisons de 80 / 12,5 mg, 80/25 mg, 160 / 12,5 mg, 160/25 mg, 320 / 12,5 mg et 320/25 mg avec leurs composants et placebo respectifs. La combinaison de valsartan et hydrochlorothiazide a entraîné une diminution additives du placebo ajusté systolique et la pression diastolique au creux de 14-21 / 8-11 mmHg à 80 / 12,5 mg à 320/25 mg, comparativement à 7 10 / 4-5 mmHg pour valsartan 80 mg à 320 mg et 5-11 / 2-5 mmHg pour l'hydrochlorothiazide 12,5 mg à 25 mg, seul. Trois autres essais contrôlés ont étudié l'ajout d'hydrochlorothiazide aux patients qui ne répondent pas à adéquatement au valsartan 80 mg à 320 mg valsartan, ont abouti à la baisse supplémentaire de la pression systolique et la pression diastolique d'environ 4-12 / 2-5 mmHg. L'effet antihypertenseur maximal a été atteint 4 semaines après le début du traitement, le premier point de temps au cours de laquelle la pression artérielle a été mesurée dans ces essais. Dans le long terme des études de suivi (sans contrôle placebo) l'effet de la combinaison de valsartan et hydrochlorothiazide semble être maintenu jusqu'à deux ans. L'effet antihypertenseur est indépendante de l'âge ou le sexe. La réponse globale à la combinaison était similaire pour les patients noirs et non noirs. Il n'y avait pratiquement pas de changement de la fréquence cardiaque chez les patients traités avec la combinaison de valsartan et d'hydrochlorothiazide dans des essais contrôlés. Valsartan Valsartan inhibe l'effet hypertenseur de l'angiotensine II perfusions. Une dose orale de 80 mg inhibe l'effet hypertenseur de l'ordre de 80% au pic à environ 30% d'inhibition persiste pendant 24 heures. Aucune information sur l'effet de doses plus importantes est disponible. Suppression de la rétroaction négative de l'angiotensine II provoque un 2 à 3 fois montée dans la rénine plasmatique et l'augmentation conséquente de la concentration plasmatique de l'angiotensine II chez les patients hypertendus. diminutions minimes de l'aldostérone plasmatique ont été observées après l'administration de valsartan; très peu d'effet sur le taux de potassium sérique a été observée. Dans les études à doses multiples chez les patients hypertendus présentant une insuffisance et les patients souffrant d'hypertension rénovasculaire rénale stable, le valsartan a eu aucun effet cliniquement significatif sur le taux de filtration glomérulaire, la fraction de filtration, clairance de la créatinine ou du débit plasmatique rénal. Dans les études à doses multiples chez des patients hypertendus, valsartan n'a eu aucun effet notable sur le cholestérol total, les triglycérides à jeun, le jeûne du sérum glucose, ou de l'acide urique. Les effets antihypertenseurs de valsartan ont été démontrés principalement dans 7 contrôlés par placebo, de 4 à 12 essais de la semaine (un chez les patients de plus de 65) de doses de 10 à 320 mg / jour chez les patients atteints de référence tension artérielle diastolique de 95-115. Les études ont permis de comparer des régimes une fois par jour et deux fois par jour de 160 mg / jour; comparaison du pic et les effets de dépression; la comparaison (en données regroupées) de la réponse selon le sexe, l'âge et la race; et l'évaluation des effets cumulatifs de l'hydrochlorothiazide. L'administration de valsartan à des patients atteints d'hypertension artérielle essentielle à une réduction significative de la séance, supination et debout systolique et la pression artérielle diastolique, généralement avec peu ou pas de changement orthostatique. Dans la plupart des patients, après administration d'une dose unique par voie orale, l'effet antihypertenseur a lieu à environ 2 heures, et une réduction maximale de la pression artérielle est obtenue en 6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant 24 heures après l'administration, mais il y a une diminution de l'effet maximal à des doses plus faibles (40 mg) reflétant vraisemblablement la perte de l'inhibition de l'angiotensine II. À des doses plus élevées, cependant (160 mg), il y a peu de différence dans le pic et les creux. Pendant l'administration répétée, la réduction de la pression artérielle avec toute dose est substantiellement présent dans les 2 semaines, et la réduction maximale est généralement atteinte après 4 semaines. Dans les études de suivi à long terme (sans contrôle placebo) l'effet de valsartan semblait être maintenu jusqu'à deux ans. L'effet antihypertenseur est indépendante de l'âge, le sexe ou la race. Cette dernière constatation en ce qui concerne la race est basée sur des données regroupées et doit être considérée avec prudence, parce que les médicaments antihypertenseurs qui affectent le système rénine-angiotensine (qui est, les inhibiteurs de l'ECA et les inhibiteurs de l'angiotensine II) ont généralement été jugées moins efficaces dans faible hypertenseurs rénine (souvent des noirs) que chez les hypertendus à haut rénine (souvent blancs). En commun, les essais randomisés, contrôlés de Diovan qui comprenait un total de 140 Noirs et 830 Blancs, valsartan et un contrôle inhibiteur de l'ECA étaient généralement au moins aussi efficace chez les Noirs que les Blancs. L'explication de cette différence de résultats antérieurs est incertaine. Le retrait brusque de valsartan n'a pas été associée à une augmentation rapide de la pression artérielle. Les 7 études de valsartan en monothérapie inclus plus de 2000 patients randomisés à différentes doses de valsartan et environ 800 patients randomisés au placebo. Les doses inférieures à 80 mg étaient pas toujours distingués de ceux d'un placebo à la dépression, mais des doses de 80, 160 et 320 mg diminue liées à la dose produite dans systolique et la pression artérielle diastolique, avec la différence par rapport au placebo d'environ 6-9 / 3-5 mmHg à 80-160 mg et 9/6 mmHg à 320 mg. Les patients présentant une réponse inadéquate à 80 mg une fois par jour ont été titrés soit 160 mg une fois par jour ou 80 mg deux fois par jour, ce qui a entraîné une réponse comparable dans les deux groupes. Dans une autre étude de 4 semaines, 1876 patients randomisés pour valsartan 320 mg une fois par jour a eu une réduction de la pression artérielle incrémental 3/1 mmHg plus bas que fait 1900 patients randomisés pour valsartan 160 mg une fois par jour. Dans les essais contrôlés, l'effet antihypertenseur d'une fois par jour valsartan 80 mg était semblable à celle d'une fois par jour énalapril 20 mg une fois par jour ou 10 mg de lisinopril. Il n'y avait pratiquement pas de changement de la fréquence cardiaque chez les patients traités par le valsartan dans des essais contrôlés. Hydrochlorothiazide Après administration orale de hydrochlorothiazide, la diurèse commence dans les 2 heures, pics dans environ 4 heures et dure environ 6 à 12 heures. INDICATIONS ET USAGE Diovan HCT (valsartan et d'hydrochlorothiazide, USP) est indiqué pour le traitement de l'hypertension. Cette combinaison à dose fixe est pas indiqué pour le traitement initial (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). CONTRE-INDICATIONS Diovan HCT (valsartan et hydrochlorothiazide, USP) est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à tout composant de ce produit. En raison de la composante hydrochlorothiazide, ce produit est contre-indiqué chez les patients souffrant d'anurie ou une hypersensibilité à d'autres médicaments dérivés des sulfamides. AVERTISSEMENTS Fetal / Neonatal Morbidité et mortalité Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine peuvent provoquer des fœtale et la morbidité néonatale et la mort quand administré aux femmes enceintes. Plusieurs dizaines de cas ont été rapportés dans la littérature mondiale chez les patients qui prenaient des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine de. Il y a eu des rapports d'avortement spontané, oligohydramnios et le dysfonctionnement rénal nouveau-né lorsque les femmes enceintes ont par inadvertance pris valsartan. Lorsqu'une grossesse est détectée, Diovan HCT (valsartan et hydrochlorothiazide, USP) devrait être arrêté dès que possible. L'utilisation de médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse a été associée à la blessure foetale et néonatale, y compris l'hypotension, l'hypoplasie crânienne néonatale, l'anurie, l'insuffisance rénale réversible ou irréversible, et la mort. Oligohydramnios a également été rapporté, probablement résultant de la fonction rénale fœtale diminué; oligohydramnios dans ce cadre a été associé à des contractures des membres du fœtus, la déformation craniofaciale et d'une hypoplasie pulmonaire. Prématurité, le retard de croissance intra-utérin, et la persistance du canal artériel ont également été signalés, même si on ne sait pas si ces occurrences étaient en raison de l'exposition au médicament. En outre, la première utilisation de trimestre inhibiteurs de l'ECA, une classe spécifique de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, a été associée à un risque potentiel de malformations congénitales dans les données rétrospectives. Les professionnels de santé qui prescrivent des médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensine devraient conseiller les femmes en âge de procréer sur les risques potentiels de ces agents pendant la grossesse. Rarement (probablement moins souvent qu'une fois tous les mille grossesses), aucune alternative à un médicament agissant sur le système rénine-angiotensine sera trouvée. Dans ces rares cas, les mères devraient être informés des dangers potentiels à leurs foetus et les examens d'ultrasons sériels devraient être exécutés pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Si oligohydramnios est observé, Diovan HCT doit être arrêté sauf si elle est considérée comme vitale pour la mère. tests de stress de Contraction (CST), un test non-stress (NST), ou le profilage biophysique (BPP) peuvent être appropriées, en fonction de la semaine de la grossesse. Les patients et les médecins devraient être conscients, cependant, que oligohydramnios peuvent ne pas apparaître qu'après le fœtus a subi des lésions irréversibles. Les nourrissons ayant des antécédents d'exposition in utero à un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II doivent être étroitement surveillés pour hypotension, oligurie et d'hyperkaliémie. Si oligurie, il doit être orientée vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Une transfusion d'échange ou de dialyse peut être nécessaire comme moyen d'inverser hypotension et / ou en remplaçant la fonction rénale désordonnée. Valsartan - Hydrochlorothiazide chez les animaux Il n'y avait aucun signe de tératogénicité chez la souris, les rats, les lapins traités par voie orale avec valsartan à des doses allant jusqu'à 600, 100 et 10 mg / kg / jour, respectivement, en association avec l'hydrochlorothiazide à des doses allant jusqu'à 188, 31 et 3 mg / kg /journée. Ces doses tératogènes non chez les souris, les rats et les lapins, respectivement, représentent 9, 3,5 et 0,5 fois la dose maximale recommandée chez l'humain (MRHD) de valsartan et 38, 13 et 2 fois le MRHD de hydrochlorothiazide sur une base mg / m 2. (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour en combinaison avec le valsartan 25 mg / jour d'hydrochlorothiazide et un patient de 60 kg). Foetotoxicité a été observée en association avec la toxicité maternelle chez le rat et le lapin à des doses de valsartan de ≥200 et 10 mg / kg / jour, respectivement, en combinaison avec des doses hydrochlorothiazide de ≥63 et 3 mg / kg / jour. Foetotoxicité chez le rat a été considérée comme étant liée à une diminution du poids fœtal et comprenait des variations fœtales de sternèbres, des vertèbres, des côtes et / ou papille rénale. Foetotoxicité chez les lapins inclus un nombre accru de résorptions tardives avec des augmentations qui en résultent dans résorption complète, les pertes post-implantation et le nombre de fœtus vivants a diminué. Les doses d'effets indésirables n'observés chez les souris, les rats et les lapins pour valsartan étaient 600, 100 et 3 mg / kg / jour, respectivement, en combinaison avec des doses hydrochlorothiazide de 188, 31 et 1 mg / kg / jour. Ces aucune dose d'effet indésirables chez les souris, les rats et les lapins, respectivement, représentent 9, 3 et 0,18 fois le MRHD de valsartan et 38, 13 et 0,5 fois le MRHD de l'hydrochlorothiazide sur une base mg / m 2. (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour en combinaison avec le valsartan 25 mg / jour d'hydrochlorothiazide et un patient de 60 kg). Valsartan chez les animaux Aucun effet tératogène n'a été observé lorsque le valsartan a été administré à des souris enceintes et les rats à des doses orales allant jusqu'à 600 mg / kg / jour et à des lapines gravides à des doses orales allant jusqu'à 10 mg / kg / jour. Cependant, une diminution significative du poids fœtal, le poids de naissance de chiot, le taux de survie des petits et légers retards dans les étapes du développement ont été observés dans les études où des rats parentaux ont été traités par le valsartan à orale, toxiques pour la mère (réduction du gain de poids corporel et la consommation alimentaire) doses de 600 mg / kg / jour pendant l'organogenèse ou fin de la gestation et la lactation. Chez le lapin, la foetotoxicité (à savoir résorptions, la perte de la litière, les avortements, et le faible poids corporel) associés à une toxicité maternelle (mortalité) a été observée à des doses de 5 et 10 mg / kg / jour. Les pas de doses sans effet nocif observé de 600, 200 et 2 mg / kg / jour chez les souris, les rats et les lapins représentent 9, 6 et 0,1 fois, respectivement, la dose humaine recommandée maximum sur une base mg / m 2. (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour et un patient de 60 kg). Hydrochlorothiazide chez les animaux Sous les auspices du National Toxicology Program, les souris enceintes et les rats qui ont reçu hydrochlorothiazide par gavage à des doses allant jusqu'à 3000 et 1000 mg / kg / jour, respectivement, les jours de gestation 6 à 15 ne présentaient aucun signe de tératogénicité. Ces doses d'hydrochlorothiazide chez les souris et les rats représentent 608 et 405 fois, respectivement, la dose humaine recommandée maximum sur une base mg / m 2. (Les calculs supposent une dose orale de 25 mg / jour et un patient de 60 kg). l'exposition intra-utérine aux diurétiques thiazidiques est associée à un ictère foetal ou néonatal, la thrombocytopénie, et éventuellement d'autres effets indésirables qui se sont produits chez les adultes. Hypotension dans le volume - et / ou sel Patients réduits Une réduction excessive de la pression artérielle a été rarement observée (0,7%) chez les patients souffrant d'hypertension non compliquée traitée par Diovan HCT dans des essais contrôlés. Chez les patients dont le système rénine-angiotensine activée, comme en volume et / ou de patients atteints d'un sel appauvri en recevant des doses élevées de diurétiques, de l'hypotension symptomatique peut se produire. Cette condition doit être corrigée avant l'administration de Diovan HCT, ou le traitement devrait commencer sous surveillance médicale étroite. En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée et, si nécessaire, étant donné une perfusion intraveineuse de solution saline normale. Une réponse hypotensive transitoire n'est pas une contre-indication à un traitement supplémentaire, qui peut généralement être poursuivi sans difficulté une fois la pression artérielle est stabilisée. Hydrochlorothiazide Fonction Hépatique diminuée Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique évolutive, puisque des modifications mineures de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. réaction d'hypersensibilité Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique, mais sont plus susceptibles chez les patients présentant de tels antécédents. Le lupus érythémateux disséminé Les diurétiques thiazidiques ont été signalés à provoquer une exacerbation ou une activation d'un lupus érythémateux systémique. Lithium Interaction Lithium ne devrait pas être administré avec thiazidiques (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses, Hydrochlorothiazide, Lithium). PRÉCAUTIONS Sérum Electrolytes Valsartan - Hydrochlorothiazide Dans les essais contrôlés de différentes doses de la combinaison de valsartan et hydrochlorothiazide l'incidence des patients hypertendus qui ont développé une hypokaliémie (sérum de potassium 5,7 mEq / L) était de 0,4%. Dans les essais cliniques contrôlés de Diovan HCT (valsartan et hydrochlorothiazide, USP), la variation moyenne du potassium sérique était proche de zéro chez les sujets qui ont reçu Diovan HCT 160 / 12,5 mg, 320 / 12,5 mg ou 320/25 mg, mais le sujet qui a reçu en moyenne HCT Diovan 80 / 12,5 mg, 80/25 mg ou 160/25 mg ont connu une légère réduction du potassium sérique. Dans les essais cliniques, les effets opposés de valsartan (80, 160 ou 320 mg) et d'hydrochlorothiazide (12,5 mg) sur le potassium sérique environ équilibrés les uns des autres dans de nombreux patients. Chez d'autres patients, l'un ou l'autre effet peut être dominant. déterminations périodiques des électrolytes sériques pour détecter un éventuel déséquilibre électrolytique doivent être effectués à des intervalles appropriés. Hydrochlorothiazide Tous les patients recevant un traitement thiazidique devraient être observés pour les signes cliniques de déséquilibre hydrique ou électrolytique: hyponatrémie, alcalose hypochlorémique, et l'hypokaliémie. Sérum et l'urine électrolytiques déterminations sont particulièrement importantes lorsque le patient vomit trop ou de recevoir des liquides par voie parentérale. Avertissement des signes ou des symptômes de déséquilibre hydro-électrolytique, quelle que soit la cause, y compris la sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, confusion, des convulsions, des douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que des nausées et des vomissements. L'hypokaliémie peut se développer, en particulier avec une diurèse importante, quand la cirrhose sévère est présente, ou après un traitement prolongé. Interférence avec un apport suffisant d'électrolyte orale contribuera également à l'hypokaliémie. L'hypokaliémie peut causer une arythmie cardiaque et peut également sensibiliser ou exagérer la réponse du coeur aux effets toxiques des digitaliques (par exemple une augmentation de l'irritabilité ventriculaire). Bien que tout déficit de chlorure est généralement légère et ne nécessite habituellement pas de traitement spécifique, sauf dans des circonstances exceptionnelles (comme dans les maladies du foie ou une maladie rénale), le remplacement de chlorure peut être nécessaire dans le traitement de l'alcalose métabolique. Dilutional hyponatrémie peut survenir chez les patients oedémateux par temps chaud; la thérapie appropriée est la restriction de l'eau, plutôt que l'administration de sel, sauf dans les rares cas où l'hyponatrémie est la vie en danger. Dans l'épuisement de sel réel, le remplacement approprié est le traitement de choix. L'hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients recevant un traitement thiazidique. Chez les patients diabétiques adaptation de la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux peuvent être nécessaires. Hyperglycémie peut se produire avec les diurétiques thiazidiques. Ainsi diabète sucré latent peut se manifester au cours du traitement thiazidique. Les effets antihypertenseurs du médicament peuvent être améliorés dans le patient postsympathectomy. Si une insuffisance rénale progressive devient évidente, envisager la retenue ou l'arrêt du traitement diurétique. Il a été démontré que les diurétiques thiazidiques augmentent l'excrétion urinaire du magnésium; cela peut entraîner une hypomagnésémie. Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium. Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie marquée peut être signe d'une hyperparathyroïdie masquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant la réalisation des tests de la fonction parathyroïdienne. L'augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides peuvent être associés à un traitement diurétique thiazidique. Fonction Hépatique diminuée Valsartan Comme la majorité des valsartan est éliminé dans la bile, les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, y compris les patients souffrant de troubles obstructifs biliaires, ont montré plus faible dégagement de valsartan (des AUC plus élevées). Il faut être prudent dans l'administration de valsartan à ces patients. Insuffisance rénale Valsartan En conséquence de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale sont à prévoir chez les individus sensibles. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients atteints de grave insuffisance cardiaque congestive), le traitement avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie et / ou une azotémie progressive et (rarement) à l'échec et / ou la mort rénale aiguë. Des résultats similaires ont été rapportés avec Diovan. Dans les études d'inhibiteurs de l'ECA chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale unilatérale ou bilatérale, augmentation de la créatinine sérique ou de l'urée sanguine ont été rapportés. Dans un essai de 4 jours de valsartan chez 12 patients présentant une sténose unilatérale de l'artère rénale, aucune augmentation significative de la créatinine sérique ou de l'urée sanguine ont été observés. Il n'y a eu aucune utilisation à long terme de valsartan chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale unilatérale ou bilatérale, mais un effet similaire à celui observé avec les inhibiteurs de l'ECA devrait être prévu. Hydrochlorothiazide Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence dans la maladie rénale sévère. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les diurétiques thiazidiques peuvent précipiter une azotémie. Les effets cumulatifs du médicament peuvent se développer chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Information pour les patients Grossesse: Les patientes en âge de procréer doivent être informés sur les conséquences de l'exposition aux médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine. Discutez d'autres options de traitement avec les patientes qui envisagent de devenir enceintes. Les patients devraient être invités à signaler des grossesses à leurs médecins aussitôt que possible. Hypotension Symptomatique: Un patient reçoit Diovan HCT doit être averti que l'étourdissement peut se produire, surtout pendant les premiers jours de traitement, et qu'il doit être signalé au médecin prescripteur. Les patients doivent être informés que si la syncope se produit, Diovan HCT doit être interrompu jusqu'à ce que le médecin a été consulté. Tous les patients doivent être avertis que la consommation liquide insuffisante, la transpiration excessive, la diarrhée ou des vomissements peuvent conduire à une chute excessive de la pression artérielle, avec les mêmes conséquences d'étourdissement et de syncope possible. Potassium Suppléments: Un patient recevant Diovan HCT doit être dit de ne pas utiliser les suppléments de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium sans consulter le médecin prescripteur. Interactions médicamenteuses Valsartan Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lorsque le valsartan a été coadministré avec amlodipine, aténolol, cimétidine, la digoxine, le furosémide, le glyburide, l'hydrochlorothiazide, ou l'indométacine. La combinaison de valsartan-aténolol était plus antihypertenseur que chaque composant, mais il ne fait pas baisser le rythme cardiaque plus que l'aténolol seul. L'administration concomitante de valsartan et de la warfarine n'a pas modifié la pharmacocinétique du valsartan ou l'évolution temporelle des propriétés anticoagulantes de la warfarine. CYP 450 Interactions: L'enzyme (s) responsables du métabolisme de valsartan n'a pas été identifié, mais ne semble pas être CYP 450 isoenzymes. Le potentiel d'inhibition ou l'induction de CYP 450 valsartan est également inconnu. Hydrochlorothiazide Lorsqu'il est administré en même temps que les médicaments suivants peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiques: Alcool, barbituriques ou narcotiques - potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir. Les médicaments antidiabétiques (agents oraux et insuline) - Ajustement de la posologie du médicament antidiabétique peut être nécessaire. D'autres médicaments antihype de rtensive - Effet additif ou potentialisation. Cholestyramine et colestipol résines - L'absorption de l'hydrochlorothiazide est diminuée en présence de résines échangeuses d'anions. Des doses uniques de résines de cholestyramine ou de colestipol lient l'hydrochlorothiazide et réduisent son absorption dans le tractus gastro-intestinal jusqu'à 85% et 43% respectivement. Corticoïdes, ACTH - Intensification déplétion électrolytique, en particulier l'hypokaliémie. Amines pressives (par exemple noradrénaline) - Diminution possible réponse aux amines pressives, mais pas suffisante pour exclure leur utilisation. Skeletal myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine) - Possible réactivité accrue à l'myorelaxant. Lithium - ne devrait pas généralement être administré avec des diurétiques. Les diurétiques diminuent la clairance rénale du lithium et ajoutent un risque élevé de toxicité du lithium. Se reporter à la notice pour les préparations de lithium avant l'utilisation de ces préparations avec Diovan HCT. Les médicaments non-stéroïdiens anti-inflammatoires - Chez certains patients, l'administration d'un agent anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire le diurétique, natriurétique, et les effets antihypertenseurs de boucle, épargne potassique et des diurétiques thiazidiques. Par conséquent, lorsque Diovan HCT et des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens sont utilisés en même temps, le patient doit être observé de près pour déterminer si l'effet désiré du diurétique est obtenu. Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Valsartan - Hydrochlorothiazide Aucun cancérogène, mutagène ou fertilité études ont été menées avec la combinaison de valsartan et hydrochlorothiazide. Cependant, ces études ont été menées pour valsartan ainsi que l'hydrochlorothiazide seul. Hydrochlorothiazide Mères infirmières Les diurétiques thiazidiques dans le lait maternel. utilisation de pédiatrie La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques ont pas été établies. utilisation gériatrique EFFETS INDÉSIRABLES Hydrochlorothiazide SURDOSAGE (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour en combinaison avec le valsartan 25 mg / jour d'hydrochlorothiazide et un patient de 60 kg). Hydrochlorothiazide DOSAGE ET ADMINISTRATION Autre. COMMENT FOURNIE ................... Protéger de l'humidité. Dispensez dans le récipient étanche (USP).