Duloxétine 51

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Duloxetine HCl informations posologiques complètes 1. INDICATIONS ET USAGE Trouble dépressif majeur 1.1 Cymbalta est indiqué pour le traitement aigu et l'entretien de trouble dépressif majeur (MDD) [voir des Études Cliniques (14.1)]. Un épisode dépressif majeur (DSM-IV) implique une importante et relativement persistante (presque tous les jours pendant au moins 2 semaines) déprimée ou de l'humeur dysphorique qui interfère souvent avec le fonctionnement quotidien, et comprend au moins 5 des 9 symptômes suivants: humeur dépressive, perte d'intérêt pour les activités habituelles, des changements importants dans le poids et / ou de l'appétit, l'insomnie ou hypersomnie, agitation psychomotrice ou un retard, une fatigue accrue, des sentiments de culpabilité ou de dévalorisation, ralentissement de la pensée ou de troubles de la concentration, ou une tentative de suicide ou d'idées suicidaires. 1.2 trouble d'anxiété généralisée Cymbalta est indiqué pour le traitement aigu de trouble d'anxiété généralisée (TAG) [voir des Études Cliniques (14.2)]. Trouble d'anxiété généralisée est définie par le DSM-IV comme l'anxiété excessive et l'inquiétude, présents plus de jours que non, pendant au moins 6 mois. L'anxiété excessive et l'inquiétude doit être difficile à contrôler et doivent causer une détresse significative ou une altération du fonctionnement normal. Il doit être associé à au moins 3 des 6 symptômes suivants: agitation ou sensation d'être survolté ou à bout, être facilement fatigué, difficulté à se concentrer ou des trous de mémoire, l'irritabilité, la tension musculaire, et / ou des troubles du sommeil. 1.3 Douleur neuropathique diabétique périphérique Cymbalta est indiqué pour le traitement de la douleur neuropathique (DPNP) associée à la neuropathie diabétique périphérique [voir des Études Cliniques (14.3)]. Cymbalta est indiqué pour le traitement de la fibromyalgie (FM) [voir des Études Cliniques (14.4)]. 2. DOSAGE ET ADMINISTRATION Cymbalta doit être avalé entier et ne doit pas être mâché ou écrasé, ni ne doit la capsule être ouvert et son contenu saupoudré sur les aliments ou mélangé avec des liquides. Tous ces pourraient affecter l'enrobage entérique. Cymbalta devrait être accordée sans égard aux repas. 2.1 Traitement initial Trouble dépressif majeur - Cymbalta doit être administré à une dose totale de 40 mg / jour (donné comme 20 mg deux fois par jour) à 60 mg / jour (soit donnée une fois par jour ou 30 mg deux fois par jour). Pour certains patients, il peut être souhaitable de commencer à 30 mg une fois par jour pendant 1 semaine, pour permettre aux patients d'ajuster au médicament avant d'augmenter à 60 mg une fois par jour. Bien qu'une dose de 120 mg / jour a été montré pour être efficace, il n'y a aucune preuve que des doses supérieures à 60 mg / jour confère des avantages supplémentaires. La sécurité des doses supérieures à 120 mg / jour n'a pas été évaluée de manière adéquate [voir des Études Cliniques (14.1)]. Trouble d'anxiété généralisée - Pour la plupart des patients, la dose initiale recommandée pour Cymbalta est de 60 mg administrée une fois par jour. Pour certains patients, il peut être souhaitable de commencer à 30 mg une fois par jour pendant 1 semaine, pour permettre aux patients d'ajuster au médicament avant d'augmenter à 60 mg une fois par jour. Bien qu'une dose quotidienne de 120 mg a été montré pour être efficace, il n'y a aucune preuve que des doses supérieures à 60 mg / jour accorder un avantage supplémentaire. Néanmoins, si une décision est prise d'augmenter la dose au-delà de 60 mg une fois par jour, les augmentations de dose devraient être en incréments de 30 mg une fois par jour. La sécurité des doses supérieures à 120 mg une fois par jour n'a pas été évaluée de manière adéquate [voir des Études Cliniques (14.2)]. Douleur neuropathique diabétique périphérique - La dose recommandée pour Cymbalta est de 60 mg administrée une fois par jour. Il n'y a aucune preuve que des doses supérieures à 60 mg confèrent des avantages importants supplémentaires et la dose plus élevée est nettement moins bien tolérés [voir des Études Cliniques (14.3)]. Pour les patients pour lesquels la tolérance est une préoccupation, une dose initiale plus faible peut être envisagée. Puisque le diabète est souvent compliquée par une maladie rénale, une dose initiale plus faible et une augmentation progressive de la posologie doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance rénale [voir la Pharmacologie Clinique (12.3) et de dosage dans les Populations spéciales (2.3)]. Fibromyalgie - La dose recommandée pour Cymbalta est de 60 mg administrée une fois par jour. Le traitement doit débuter à 30 mg une fois par jour pendant 1 semaine, pour permettre aux patients d'ajuster au médicament avant d'augmenter à 60 mg une fois par jour. Certains patients peuvent répondre à la dose de départ. Il n'y a aucune preuve que des doses supérieures à 60 mg / jour confèrent avantage supplémentaire, même chez les patients qui ne répondent pas à une dose de 60 mg, et des doses plus élevées sont associées à un taux d'effets indésirables plus élevé [voir des Études Cliniques (14.4)]. Traitement 2.2 Entretien / Continuation / Extended Trouble dépressif majeur - Il est généralement admis que les épisodes aigus de dépression majeure nécessitent plusieurs mois ou plus de pharmacothérapie soutenue. Cymbalta doit être administré à une dose totale de 60 mg une fois par jour. Les patients doivent être réévalués périodiquement afin de déterminer la nécessité d'un traitement d'entretien et la dose appropriée pour un tel traitement [voir des Études Cliniques (14.1)]. Trouble d'anxiété généralisée - trouble d'anxiété généralisée est reconnu comme une maladie chronique. L'efficacité de Cymbalta dans le traitement de GAD, qui est, au-delà de 10 semaines, n'a pas été systématiquement étudié. Le médecin qui choisit d'utiliser Cymbalta pour des périodes prolongées devrait évaluer périodiquement l'utilité à long terme du médicament pour le patient individuel. Douleur neuropathique diabétique périphérique - Comme la progression de la neuropathie diabétique périphérique est très variable et la gestion de la douleur est empirique, l'efficacité de Cymbalta doit être évalué individuellement. L'efficacité au-delà de 12 semaines n'a pas été systématiquement étudié dans des essais contrôlés par placebo. Fibromyalgie - La fibromyalgie est reconnue comme une maladie chronique. L'efficacité de Cymbalta dans la gestion de la fibromyalgie a été démontrée dans des études contrôlées par placebo jusqu'à 3 mois. L'efficacité de Cymbalta n'a pas été démontrée dans des études plus longues; Cependant, la poursuite du traitement doit être basée sur la réponse individuelle du patient. 2.3 Dosage dans les Populations particulières Insuffisance hépatique - Il est recommandé que Cymbalta devrait normalement pas être administré aux patients atteints d'une insuffisance hépatique [voir des Avertissements et des Précautions (5.12) et l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.9)]. Insuffisance rénale sévère - Cymbalta est pas recommandé pour les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal ou une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée à 30 mL / min) [voir des Avertissements et des Précautions (5.12) et l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.10)]. Patients âgés - Aucun ajustement de la dose est recommandé chez les patients âgés sur la base de l'âge. Comme pour tout médicament, il faut être prudent dans le traitement des personnes âgées. Lorsque individualiser la posologie chez les patients âgés, des précautions supplémentaires doivent être prises lors de l'augmentation de la dose [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.5)]. Femmes enceintes - Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes; par conséquent, Cymbalta doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le foetus [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1)]. Allaitement - Parce que la sécurité de la duloxétine chez le nourrisson ne sait pas, les soins infirmiers tandis que sur Cymbalta est pas recommandée [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.3)]. 2.4 Abandon d'Cymbalta Les symptômes associés à l'arrêt du Cymbalta et d'autres ISRS et IRSN ont été rapportés. Une réduction graduelle de la dose plutôt que de cesser brusquement est recommandé chaque fois que possible [voir des Avertissements et des Précautions (5.6)]. 2.5 Commutation patients ou d'un inhibiteur de la monoamine oxydase Au moins 14 jours doit être respecté entre l'arrêt d'un IMAO et le début du traitement avec Cymbalta. En outre, au moins 5 jours doit être respecté après l'arrêt Cymbalta avant de commencer un MAOI [voir Contre-indications (4.1) et des Avertissements et des Précautions (5.4)]. 3. FORME ET FORTS DOSAGE Cymbalta est disponible sous forme de capsules à libération retardée: 20mg capsules vertes opaques imprimées avec "Lilly 3235 20mg" 30mg opaque capsules bleues et blanches portant l'inscription «Lilly 3240 30mg" 60mg opaque capsules vert et bleu imprimé avec "Lilly 3237 60mg" 4. CONTRE - 4.1 Inhibiteurs de la monoamine oxydase utilisation concomitante chez les patients prenant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) est contre-indiquée en raison du risque de parfois mortelles, des interactions graves, la drogue avec des médicaments sérotoninergiques. Ces interactions peuvent inclure hyperthermie, rigidité, myoclonies, instabilité autonome avec fluctuations rapides possibles des signes vitaux, et les changements de l'état mental incluant une agitation extrême évoluant vers le délire et le coma. Ces réactions ont également été rapportés chez des patients qui ont arrêté récemment des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et sont ensuite ouvertes sur un IMAO. Certains cas des signes évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques [voir le Dosage et l'administration (2.5) et des Avertissements et des Précautions (5.4)]. 4.2 Uncontrolled glaucome à angle étroit Dans les essais cliniques, l'utilisation Cymbalta a été associé à un risque accru de mydriase; par conséquent, son utilisation doit être évitée chez les patients atteints incontrôlée glaucome à angle étroit [voir des Avertissements et des Précautions (5.12)]. 5. AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS 5.1 Risque Détériorer clinique et le suicide Les patients présentant un trouble dépressif majeur (MDD), adulte et pédiatrique, peuvent connaître une aggravation de leur dépression et / ou l'émergence d'idées et de comportements suicidaires (suicidalité) ou des changements inhabituels dans le comportement, si oui ou non ils prennent des médicaments antidépresseurs, et cela le risque peut persister jusqu'à une rémission significative. Le suicide est un risque connu de la dépression et certains autres troubles psychiatriques, et ces troubles eux-mêmes sont les prédicteurs de suicide. Il a été une préoccupation de longue date, cependant, que les antidépresseurs peuvent avoir un rôle dans l'induction de l'aggravation de la dépression et l'émergence de la suicidalité chez certains patients au cours des premières phases du traitement. Les analyses d'ensemble des essais de médicaments antidépresseurs (ISRS et autres) contrôlés par placebo à court terme ont montré que ces médicaments augmentent le risque de pensées suicidaires et de comportement (suicidalité) chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes (18-24 ans) avec dépressif majeur trouble (MDD) et d'autres troubles psychiatriques. Des études à court terme n'a pas montré une augmentation du risque de suicidalité par antidépresseurs par rapport au placebo chez les adultes au-delà de 24 ans; il y avait une réduction par antidépresseurs par rapport au placebo chez les adultes âgés de 65 ans et plus. Les analyses groupées des essais contrôlés par placebo chez les enfants et les adolescents souffrant de TDM, le trouble obsessionnel compulsif (TOC), ou d'autres désordres psychiatriques ont inclus un total de 24 essais à court terme de 9 médicaments antidépresseurs dans plus de 4400 patients. Les analyses groupées des essais contrôlés par placebo chez les adultes souffrant de TDM ou d'autres désordres psychiatriques ont inclus un total de 295 essais de courte durée (durée médiane de 2 mois) de 11 médicaments antidépresseurs dans plus de 77.000 patients. Il y avait une variation considérable du risque de suicidalité parmi les médicaments, mais une tendance vers une augmentation des patients plus jeunes pour presque tous les médicaments étudiés. Il y avait des différences de risque absolu de suicidalité à travers les différentes indications, avec la plus forte incidence dans MDD. Le risque de différences (médicament contre le placebo), cependant, ont été relativement stables dans les strates d'âge et pour toutes les indications. Ces différences de risque (différence de placebo du médicament dans le nombre de cas de suicidalité pour 1000 patients traités) sont fournis dans le tableau 1. Tableau 1 Aucun suicide ont eu lieu dans l'un des essais pédiatriques. Il y avait des suicides dans les essais chez l'adulte, mais le nombre n'a pas été suffisante pour parvenir à une conclusion à propos de l'effet du médicament sur le suicide. On ignore si le risque de suicidalité étend à l'utilisation à long terme, à savoir au-delà de plusieurs mois. Cependant, il existe des preuves substantielles des procès d'entretien contrôlés par placebo chez les adultes souffrant de dépression que l'utilisation d'antidépresseurs peut retarder la récurrence de la dépression. Tous les patients traités avec des antidépresseurs pour toute indication doivent être surveillés de manière appropriée et observés de près pour une aggravation clinique, suicidalité, et des changements inhabituels dans le comportement, en particulier pendant les mois initiaux d'un cours d'un traitement médicamenteux, ou lors des changements de dose, les augmentations ou diminue. Les symptômes suivants, anxiété, agitation, attaques de panique, l'insomnie, l'irritabilité, l'hostilité, l'agressivité, l'impulsivité, akathisie (agitation psychomotrice), hypomanie et manie, ont été rapportés chez les patients adultes et pédiatriques traités avec des antidépresseurs pour le trouble dépressif majeur, ainsi comme pour d'autres indications, à la fois psychiatriques et non psychiatriques. Bien qu'un lien causal entre l'apparition de ces symptômes et, soit l'aggravation de la dépression et / ou l'apparition d'impulsions suicidaires n'a pas été établie, il est à craindre que ces symptômes peuvent représenter des précurseurs de suicidalité émergents. Il faudrait envisager de changer le schéma thérapeutique, y compris éventuellement l'arrêt du traitement, chez les patients dont la dépression est persistante pire, ou qui connaissent des tendances suicidaires ou des symptômes qui pourraient être des précurseurs de la dépression aggravation ou la suicidalité émergente, surtout si ces symptômes sont graves, abrupte dans le début, ou ne faisaient pas partie des symptômes de présentation du patient. Si la décision a été prise d'arrêter le traitement, le médicament doit être réduite, aussi rapidement que est possible, mais avec reconnaissance du fait que l'arrêt peut être associé à certains symptômes [voir le Dosage et l'administration (2.4) et les Avertissements et des Précautions (5.6) pour obtenir une description de les risques de cessation de Cymbalta]. Les familles et les soignants des patients traités avec des antidépresseurs pour le trouble dépressif majeur ou d'autres indications, à la fois psychiatriques et non psychiatriques, doivent être avertis de la nécessité de surveiller les patients pour l'émergence de l'agitation, l'irritabilité, des changements inhabituels dans le comportement, et les autres symptômes décrits ci-dessus , ainsi que l'émergence de la suicidalité, et de signaler de tels symptômes immédiatement aux fournisseurs de soins de santé. Cette surveillance devrait inclure l'observation quotidienne par les familles et les aidants naturels. Les prescriptions pour Cymbalta devraient être écrites pour la plus petite quantité de capsules compatibles avec une bonne gestion des patients, afin de réduire le risque de surdosage. Le dépistage des patients pour le trouble bipolaire - Un épisode dépressif majeur peut être la présentation initiale d'un trouble bipolaire. On croit généralement (mais pas établie dans des essais contrôlés) que le traitement d'un tel épisode avec un antidépresseur seul peut augmenter la probabilité de précipitations d'un épisode mixte / maniaque chez les patients à risque de trouble bipolaire. Que ce soit l'un des symptômes décrits ci-dessus représentent une telle conversion est inconnue. Cependant, avant de commencer le traitement avec un antidépresseur, les patients présentant des symptômes dépressifs devraient être suffisamment pour déterminer si elles sont à risque de trouble bipolaire; ce dépistage devrait inclure une histoire psychiatrique détaillée, y compris une histoire de famille de suicide, les troubles bipolaires et la dépression. Il convient de noter que Cymbalta (duloxétine) ne soit pas approuvé pour une utilisation dans le traitement de la dépression bipolaire. Il y a eu des cas d'insuffisance hépatique, parfois mortelle, chez les patients traités par Cymbalta. Ces cas ont présenté comme l'hépatite avec des douleurs abdominales, hépatomégalie, et l'élévation des taux de transaminases à plus de vingt fois la limite supérieure de la normale avec ou sans ictère, ce qui reflète un modèle mixte ou hépatocellulaire d'atteinte hépatique. Cymbalta doit être interrompu chez les patients qui développent une jaunisse ou une autre preuve de la dysfonction hépatique cliniquement significative et ne devrait pas être repris à moins qu'une autre cause ne peut être établie. Des cas d'ictère cholestatique avec l'altitude minimale de taux de transaminases ont également été signalés. D'autres rapports de postcommerTadalafilation indiquent que transaminases élevées, de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et se sont produites chez des patients atteints d'une maladie chronique du foie ou une cirrhose. Cymbalta a augmenté le risque d'élévation des taux de transaminases sériques dans les essais cliniques du programme de développement. Foie élévations des transaminases ont donné lieu à l'arrêt de 0,3% (82/27229) des patients Cymbalta-traités. Chez ces patients, le temps médian à la détection de l'élévation des transaminases était d'environ deux mois. Dans les essais contrôlés par placebo dans une indication, l'élévation des ALAT 5 fois la limite supérieure de la normale, respectivement. Parce qu'il est possible que la duloxétine et l'alcool peuvent interagir pour causer des lésions hépatiques ou que la duloxétine peut aggraver une maladie hépatique préexistante, Cymbalta devrait pas être prescrit aux patients présentant une consommation d'alcool importante ou des signes de maladie chronique du foie. 5.3 Hypotension orthostatique et Syncope hypotension orthostatique et syncope ont été rapportés avec des doses thérapeutiques de duloxétine. Syncope et hypotension orthostatique ont tendance à se produire dans la première semaine de traitement, mais peuvent survenir à tout moment durant le traitement duloxétine, en particulier après des augmentations de dose. Le risque de diminution de la pression artérielle peut être plus élevé chez les patients prenant des médicaments concomitants qui induisent une hypotension orthostatique (comme antihypertenseurs) ou sont des inhibiteurs puissants du CYP1A2 [voir des Avertissements et des Précautions (5.10) et Interactions médicamenteuses (7.1)] et chez les patients prenant duloxétine à des doses au-dessus de 60 mg par jour. Il faudrait envisager d'interrompre la duloxétine chez les patients qui souffrent d'hypotension et / ou syncope orthostatique symptomatique pendant le traitement par duloxétine. Syndrome sérotoninergique 5.4 Le développement d'un syndrome sérotoninergique potentiellement mortelle peut se produire avec SNRIs et les ISRS, y compris le traitement Cymbalta, en particulier avec l'utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques (y compris les triptans) et avec les médicaments qui diminuent le métabolisme de la sérotonine (y compris les IMAO). Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure des changements de l'état mental (par exemple, agitation, hallucinations, coma), instabilité autonome (par exemple tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des aberrations neuromusculaires (par exemple hyperréflexie, incoordination) et / ou des symptômes gastro-intestinaux (par exemple, des nausées, des vomissements, la diarrhée ). L'utilisation concomitante de Cymbalta avec IMAO destiné à traiter la dépression est contre-indiqué [voir Contre-indications (4.1)]. Si un traitement concomitant de Cymbalta avec un agoniste des récepteurs 5-hydroxytryptamine (triptan) est cliniquement justifié, l'observation prudente du patient est conseillée, particulièrement pendant l'initiation de traitement et les augmentations de dose [voir Interactions médicamenteuses (7.15)]. L'utilisation concomitante de Cymbalta avec la sérotonine précurseurs (tels que le tryptophane) n'est pas recommandé [voir Interactions médicamenteuses (7.14)]. 5.5 Saignement anormal ISRS et IRSN, y compris la duloxétine, peuvent augmenter le risque d'événements saignants. L'utilisation concomitante de l'aspirine, les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, la warfarine, et d'autres anti-coagulants peut ajouter à ce risque. Les rapports de cas et d'études épidémiologiques (cas-témoins et de conception de cohorte) ont démontré une association entre l'utilisation de médicaments qui interfèrent avec la recapture de la sérotonine et la survenue de saignements gastro-intestinaux. Bleeding événements liés aux ISRS et l'utilisation SNRIs ont varié d'ecchymoses, hématomes, épistaxis et pétéchies à des hémorragies mortelles. Les patients doivent être mis en garde sur le risque de saignement associé à l'utilisation concomitante de la duloxétine et les AINS, l'aspirine ou d'autres médicaments qui affectent la coagulation. 5.6 Arrêt du traitement par Cymbalta symptômes Discontinuation ont été systématiquement évaluées chez les patients prenant duloxétine. Après l'arrêt brusque ou progressif dans les essais cliniques contrôlés par placebo, les symptômes suivants se sont produits à un taux supérieur ou égal à 1% et à un taux significativement plus élevé chez les patients traités par la duloxétine par rapport à ceux arrêt du placebo: étourdissements, des nausées, des maux de tête, fatigue, paresthésie, vomissements, irritabilité, cauchemars, l'insomnie, la diarrhée, l'anxiété, hyperhidrose et vertiges. Au cours de la commerTadalafilation des autres ISRS et IRSN (inhibiteurs de la sérotonine et de la noradrénaline), il y a eu des rapports spontanés d'événements indésirables survenant après l'arrêt de ces médicaments, en particulier lorsque brusque, y compris ce qui suit: humeur dysphorique, l'irritabilité, l'agitation, des vertiges, des troubles sensoriels ( par exemple, des paresthésies tels que sensations de choc électrique), anxiété, confusion, maux de tête, léthargie, labilité émotionnelle, l'insomnie, l'hypomanie, les acouphènes et des convulsions. Bien que ces événements sont généralement auto-limitation, certains ont été signalés à être sévère. Les patients doivent être contrôlés pour ces symptômes en arrêtant le traitement avec Cymbalta. Une réduction graduelle de la dose plutôt que de cesser brusquement est recommandé chaque fois que possible. Si des symptômes intolérables surviennent après une diminution de la dose ou l'arrêt du traitement, le retour à la dose précédemment prescrite peut être envisagée. Par la suite, le médecin peut continuer à diminuer la dose, mais à un rythme plus progressif [voir le Dosage et l'administration (2.4)]. 5.7 Activation de manie / hypomanie Dans les essais contrôlés par placebo chez des patients présentant un trouble dépressif majeur, l'activation de manie ou d'hypomanie a été rapportée chez 0,1% (2/2489) des patients traités par la duloxétine et 0,1% (1 / 1,625) des patients traités par placebo. Aucune activation de manie ou d'hypomanie a été rapporté dans DPNP, GAD, ou des essais contrôlés par placebo fibromyalgie. L'activation de manie ou d'hypomanie a été rapporté dans une petite proportion de patients atteints de troubles de l'humeur qui ont été traités avec d'autres médicaments commerTadalafilés efficaces dans le traitement du trouble dépressif majeur. Comme avec ces autres agents, Cymbalta doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de manie. La duloxétine n'a pas été systématiquement évalué chez les patients présentant un trouble épileptique, et ces patients ont été exclus des études cliniques. Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, les saisies / convulsions se sont produites dans 0,03% (3/9445) des patients traités par duloxétine et 0,01% (1 / 6,770) des patients traités par placebo. Cymbalta devrait être prescrit avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'un trouble épileptique. 5.9 Effet sur la tension artérielle Dans les essais cliniques à travers les indications, par rapport au placebo, le traitement duloxétine a été associée à des augmentations moyennes allant jusqu'à 2,1 mm Hg dans la pression artérielle systolique et jusqu'à 2,3 mm Hg de la pression artérielle diastolique. Il n'y avait aucune différence significative dans la fréquence soutenue (3 visites consécutives), une pression artérielle élevée. Dans une étude de pharmacologie clinique visant à évaluer les effets de la duloxétine sur divers paramètres, y compris la pression artérielle à des doses supra-thérapeutiques avec une titration de dose accélérée, il y avait des preuves de l'augmentation de pression artérielle en décubitus à des doses allant jusqu'à 200 mg deux fois par jour. Au plus haut de 200 mg dose deux fois par jour, l'augmentation de la fréquence cardiaque moyenne était de 5,0 à 6,8 battements et l'augmentation de la pression artérielle moyenne était de 4,7 à 6,8 mm Hg (systolique) et de 4,5 à 7 mm Hg (diastolique) jusqu'à 12 heures après l'administration . La pression artérielle doit être mesurée avant le traitement initier et mesuré périodiquement pendant le traitement [voir Effets indésirables (6.7)]. 5.10 Interactions médicamenteuses cliniquement importantes Les deux CYP1A2 et CYP2D6 sont responsables du métabolisme de la duloxétine. Effets potentiels d'autres médicaments sur Inhibiteurs CYP1A2 Cymbalta - Co-administration de Cymbalta avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 doit être évitée [voir Interactions médicamenteuses (7.1)]. Inhibiteurs CYP2D6 - Parce que CYP2D6 est impliqué dans le métabolisme de la duloxétine, l'utilisation concomitante de la duloxétine avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 serait attendu à, et ne, aboutir à des concentrations plus élevées (en moyenne de 60%) de la duloxétine [voir Interactions médicamenteuses (7.2)]. Potentiel de Cymbalta sur d'autres médicaments Médicaments métabolisés par le CYP2D6 - Co-administration de Cymbalta avec des médicaments qui sont largement métabolisés par le CYP2D6 et qui ont un index thérapeutique étroit, y compris certains antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques [ATC], tels que nortriptyline, amitriptyline, et imipramine), les phénothiazines et les antiarythmiques de type 1C (par exemple propafénone, flécaïnide), devrait être abordée avec prudence. peuvent avoir besoin de concentrations de TCA de plasma à surveiller et la dose de TCA peut être nécessaire de réduire si un TCA est co-administré avec Cymbalta. En raison du risque d'arythmies ventriculaires graves et de mort subite potentiellement associée à des taux plasmatiques élevés de thioridazine, Cymbalta et thioridazine ne devraient pas être co-administrés [voir Interactions médicamenteuses (7.9)]. Autres Cliniquement Important Interactions médicamenteuses L'alcool - Utilisation de Cymbalta en même temps que la consommation excessive d'alcool peut être associée à des lésions hépatiques graves. Pour cette raison, Cymbalta devrait pas être prescrit pour les patients avec une utilisation importante d'alcool [voir des Avertissements et des Précautions (5.2) et Interactions médicamenteuses (7.16)]. CNS Drugs Acting - Étant donné les effets CNS primaires de Cymbalta, il doit être utilisé avec prudence quand il est pris en combinaison avec ou remplacé par d'autres médicaments à action centrale, y compris ceux ayant un mécanisme d'action similaire [voir des Avertissements et des Précautions (5.10) et Interactions médicamenteuses (7.17)]. L'hyponatrémie peut se produire à la suite d'un traitement par ISRS et IRSN, y compris Cymbalta. Dans de nombreux cas, cette hyponatrémie semble être le résultat du syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique (SIADH). Les cas de sodium sérique inférieur à 110 mmol / L ont été rapportés et semblait être réversible lorsque Cymbalta a été abandonnée. Les patients âgés peuvent être plus à risque de développer une hyponatrémie avec les ISRS et IRSN. En outre, les patients prenant des diurétiques ou qui sont autrement le volume réduit peuvent être plus à risque [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.5)]. Cessation de Cymbalta devrait être envisagée chez les patients présentant une hyponatrémie symptomatique et l'intervention médicale appropriée devrait être instituée. Les signes et symptômes de l'hyponatrémie comprennent des maux de tête, difficulté à se concentrer, troubles de la mémoire, de la confusion, la faiblesse et l'instabilité, ce qui peut conduire à des chutes. Les cas plus graves et / ou aigus ont été associés à des hallucinations, syncope, convulsions, coma, arrêt respiratoire, et la mort. 5.12 Utilisation chez les patients atteints de maladies concomitantes L'expérience clinique avec Cymbalta chez les patients souffrant de maladies systémiques concomitantes est limitée. Il n'y a pas d'information sur l'effet que les altérations de la motilité gastrique peuvent avoir sur la stabilité du enrobage entérique de Cymbalta. Dans des conditions extrêmement acides, Cymbalta, non protégés par l'enrobage entérique, peuvent subir une hydrolyse pour former naphtol. La prudence est recommandée dans l'utilisation de Cymbalta chez les patients avec des conditions qui peuvent ralentir la vidange gastrique (par exemple certains diabétiques). Cymbalta n'a pas été systématiquement évalué chez les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'une maladie coronarienne instable. Les patients avec ces diagnostics étaient généralement exclus des études cliniques pendant l'essai de précommerTadalafilation du produit. Insuffisance hépatique - Cymbalta devrait normalement pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique [voir le Dosage et l'administration (2.3), mises en garde et précautions (5.2), et utilisation dans les Populations Spécifiques (8.9)]. Insuffisance rénale sévère - Cymbalta devrait normalement pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale ou une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 30 mL / min). Augmentation de la concentration plasmatique de la duloxétine, et surtout de ses métabolites, se produisent chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (nécessitant une dialyse) [voir le Dosage et l'administration (2.3) et l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.10)]. Contrôlée glaucome à angle étroit - Dans les essais cliniques, Cymbalta a été associé à un risque accru de mydriase; par conséquent, il doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant contrôlé le glaucome à angle étroit [voir Contre-indications (4.2)]. Contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète - Comme observé dans les essais de DPNP, le traitement Cymbalta aggrave le contrôle glycémique chez certains patients atteints de diabète. Dans trois essais cliniques de Cymbalta pour la gestion de la douleur neuropathique associée à la neuropathie diabétique périphérique, la durée moyenne du diabète était environ 12 ans, la ligne de base de glucose moyen de glycémie à jeun était de 176 mg / dL, et le taux d'hémoglobine A1c initiale moyenne (HbA1c) était 7,8%. Dans les 12 semaines de phase aiguë du traitement de ces études, Cymbalta a été associée à une légère augmentation de la moyenne glycémie à jeun par rapport au placebo. Dans la phase d'extension de ces études, qui ont duré jusqu'à 52 semaines, signifie la glycémie à jeun a augmenté de 12 mg / dL dans le groupe Cymbalta et une diminution de 11,5 mg / dL dans le groupe de soins de routine. HbA1c a augmenté de 0,5% dans le Cymbalta et de 0,2% dans les groupes de soins de routine. 5.13 Hesitation urinaire et rétention Cymbalta est dans une classe de médicaments connus pour affecter la résistance urétrale. Si les symptômes d'hésitation urinaire pendant le traitement par Cymbalta, il faudrait envisager la possibilité qu'ils pourraient être liées à la drogue. Dans l'expérience de post-commerTadalafilation, des cas de rétention urinaire ont été observées. Dans certains cas de rétention urinaire associée à l'utilisation de la duloxétine, l'hospitalisation et / ou un cathétérisme a été nécessaire. 5.14 Tests de laboratoire Aucun test de laboratoire spécifiques sont recommandées. 6. EFFETS INDÉSIRABLES 6.1 Sources de données cliniques de première instance Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à la duloxétine dans les essais contrôlés par placebo pour MDD (N = 2,327), GAD (N = 668), DPNP (N = 568) et FM (N = 876). La population étudiée était de 17 à 89 ans; 64,8%, 64,7%, 38,7% et 94,6% de femmes; et 85,5%, 84,6%, 77,6%, et 88% de race blanche pour MDD, GAD, DPNP et FM, respectivement. La plupart des patients ont reçu des doses d'un total de 60 à 120 mg par jour [voir des Études Cliniques (14)]. Les fréquences indiquées de réactions défavorables représentent la proportion de personnes qui ont subi, au moins une fois, une réaction indésirable liée au traitement du type énuméré. Une réaction a été considéré comme un traitement en prélevée si elle a eu lieu pour la première fois ou aggravée pendant le traitement après l'évaluation initiale. Les réactions rapportées au cours des études ne sont pas nécessairement causés par le traitement, et les fréquences ne reflètent pas l'enquêteur impression (évaluation) de la causalité. Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique. 6.2 Effets indésirables signalés comme raisons pour l'arrêt du traitement dans les essais contrôlés par placebo Trouble dépressif majeur - Environ 9% (209/2327) des patients qui ont reçu la duloxétine dans les essais contrôlés par placebo pour le traitement interrompu en raison d'une MDD réaction indésirable, comparativement à 4,7% (68/1460) des patients recevant le placebo. Nausées (duloxétine 1,3%, placebo 0,5%) était la seule réaction indésirable fréquent signalé comme un motif d'arrêt et considéré comme liés à la drogue (ie l'arrêt survenant chez au moins 1% des patients traités par la duloxétine et à un taux d'au moins deux fois celle d'un placebo). Trouble d'anxiété généralisée - Environ 15,3% (102/668) des patients qui ont reçu la duloxétine dans les essais contrôlés par placebo pour le traitement interrompu GAD en raison d'une réaction indésirable, comparativement à 4,0% (20/495) pour le placebo. Les effets indésirables fréquents signalés comme motif d'arrêt et considérées comme liées à la drogue (tel que défini ci-dessus) comprenaient nausées (duloxétine 3,7%, placebo 0,2%), vomissements (duloxétine 1,3%, placebo 0,0%), et vertiges (duloxétine 1,0% placebo, 0,2%). Douleur neuropathique diabétique périphérique - Environ 14,3% (81/568) des patients qui ont reçu la duloxétine dans les essais contrôlés par placebo pour le traitement interrompu DPNP en raison d'une réaction indésirable, comparativement à 7,2% (16/223) pour le placebo. Les effets indésirables fréquents signalés comme motif d'arrêt et considérées comme liées à la drogue (tel que défini ci-dessus) ont été des nausées (duloxétine 3,5%, placebo 0,4%), étourdissements (duloxétine 1,6%, placebo 0,4%), somnolence (duloxétine 1,6%, le placebo 0,0%) et la fatigue (duloxétine 1,1%, placebo 0,0%). Fibromyalgie - Environ 19,5% (171/876) des patients qui ont reçu la duloxétine dans les essais contrôlés par placebo 3 à 6 mois pour FM ont arrêté le traitement en raison d'une réaction indésirable, comparativement à 11,8% (63/535) pour le placebo. Les effets indésirables fréquents signalés comme motif d'arrêt et considérées comme liées à la drogue (tel que défini ci-dessus) comprenaient nausées (duloxétine 1,9%, placebo 0,7%), somnolence (duloxétine 1,5%, placebo 0,0%) et la fatigue (duloxétine 1,3% placebo, 0,2%). 6.3 Les réactions indésirables survenus à une incidence de 5% ou plus et au moins deux fois par placebo chez les patients duloxétine dans les essais contrôlés par placebo Essais Pooled pour toutes les indications approuvées - Les réactions les plus fréquemment observés indésirables chez les patients Cymbalta-traités (incidence d'au moins 5% et au moins deux fois l'incidence chez les patients sous placebo) étaient la nausée, la bouche sèche, constipation, somnolence, hyperhidrose et diminution de l'appétit . En plus des effets indésirables listés ci-dessus, les essais DPNP comprenaient également des étourdissements et l'asthénie. Les réactions indésirables survenus à une incidence de 5% ou Plus Parmi duloxétine patients dans les essais contrôlés par placebo Le tableau 2 donne l'incidence des effets indésirables liés au traitement dans les essais contrôlés par placebo pour des indications approuvées qui se sont produits dans 5% ou plus des patients traités par duloxétine et avec une incidence supérieure au placebo. Tableau 2: Traitement Adverse Reactions: Incidence de 5% ou plus dans les essais des indications approuvées contrôlées par placebo * Événements pour lesquels il y avait une relation dose-dépendante significative dans les études à doses fixes, à l'exception de trois études CDEM qui ne disposent pas d'une période de lead-in placebo ou une dose titration. Elle comprend également une asthénie b comprend également l'insomnie du milieu, réveil tôt le matin, et l'insomnie initiale c comprend également l'hypersomnie et la sédation d comprend également l'anorexie 6.5 Les réactions indésirables survenus à une fréquence de 2% ou Plus Parmi duloxétine patients dans les essais contrôlés par placebo CDEM Pooled et essais GAD - Le tableau 3 donne l'incidence des effets indésirables liés au traitement dans MDD et GAD essais contrôlés par placebo pour des indications approuvées qui se sont produites dans 2% ou plus des patients traités par duloxétine et avec une incidence supérieure au placebo. Tableau 3: Traitement Adverse Reactions: Incidence de 2% ou plus en MDD et essais GAD contrôlés par placebo Classe de systèmes d'organes / effets indésirables Pourcentage de Patients Signalant la Réaction Troubles cardiaques Palpitations Troubles oculaires Vision floue Troubles gastro-intestinaux Nausée Diarrhée Bouche sèche Constipation * Douleur abdominale (a) Vomissements Troubles généraux et au site d'administration Fatigue (b) Examens Perte de poids * Troubles métaboliques et nutritionnels Diminution de l'appétit (c) Troubles du système nerveux Vertiges Somnolence (d) Tremor Troubles psychiatriques Insomnie (e) Agitation (f) Anxiété Libido a diminué (g) Orgasm anormale (h) Les rêves anormaux (i) Et du sein Troubles de la reproduction dysfonction érectile (j) Ejaculation retardée (* j) trouble de l'éjaculation (j, k) * Événements pour lesquels il y avait une relation dose-dépendante significative dans les études à doses fixes, à l'exception de trois études CDEM qui ne disposent pas d'une période de lead-in placebo ou une dose titration. comprend également des douleurs abdominales, des douleurs abdominales basses, des douleurs abdominales, des douleurs abdominales et des douleurs gastro-b comprend également l'asthénie c comprend également l'anorexie d Aussi comprend hypersomnie et la sédation e comprend également l'insomnie du milieu, réveil tôt le matin, et initial insomnie f comprend également sensation de nervosité, de la nervosité, l'agitation, la tension et l'agitation psychomotrice g comprend également la perte de libido h inclut également anorgasmie I comprend également cauchemar j Mâles patients seulement k comprend également l'échec de l'éjaculation et le dysfonctionnement de l'éjaculation Douleur neuropathique diabétique périphérique - Le tableau 4 donne l'incidence des événements indésirables liés au traitement survenus dans 2% ou plus des patients traités par Cymbalta dans la précommerTadalafilation phase aiguë de DPNP essais contrôlés par placebo (doses de 20 à 120 mg / jour) et avec une incidence supérieure au placebo. Tableau 4: Traitement Réactions indésirables Incidence de 2% ou plus dans les essais contrôlés par placebo DPNP Classe de systèmes d'organes / effets indésirables Pourcentage de Patients Signalant la Réaction Cymbalta 20 mg une fois par jour (N = 115) Cymbalta 60 mg une fois par jour (N = 228) Cymbalta 60 mg deux fois par jour (N = 225) Troubles gastro-intestinaux Nausées Constipation Diarrhée Bouche sèche Vomissements Dyspepsie loose Tabourets Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue Asthénie Pyrexie Troubles gastro-intestinaux Nausée Diarrhée Bouche sèche Constipation * Douleur abdominale (a) Vomissements Infections et infestations Rhinopharyngite Troubles métaboliques et nutritionnels Diminution de l'appétit Anorexie Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif crampe musculaire Myalgie Affections du système nerveux Somnolence Vertiges Maux de tête Tremor Troubles psychiatriques Insomnie Troubles rénaux et urinaires pollakiurie Et du sein Troubles de la reproduction dysfonction érectile (1) Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux douleur pharyngolaryngées Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Hyperhidrose 1 Les patients masculins seulement. Fibromyalgie - Le tableau 5 donne l'incidence des événements indésirables liés au traitement survenus dans 2% ou plus des patients traités par Cymbalta dans la phase aiguë de précommerTadalafilation des FM essais contrôlés par placebo et avec une incidence supérieure au placebo. Tableau 5: Traitement Adverse Reactions: Incidence de 2% ou plus dans les essais contrôlés par placebo Fibromyalgie Classe de systèmes d'organes / effets indésirables Pourcentage de Patients Signalant la Réaction a n = Nombre de patients avec des non-manquantes score de changement pour le total ASEX b p = 0,013 versus placebo c p0.001 versus placebo 6.7 Modifications des signes vitaux Dans les essais cliniques à travers les indications, par rapport au placebo, le traitement duloxétine a été associée à des augmentations moyennes allant jusqu'à 2,1 mm Hg dans la pression artérielle systolique et jusqu'à 2,3 mm Hg de la pression artérielle diastolique. Il n'y avait pas de différence significative dans la fréquence des soutenue (3 visites consécutives) une pression artérielle élevée [voir des Avertissements et des Précautions (5.3 et 5.9)]. traitement duloxétine, jusqu'à 26 semaines dans les essais contrôlés par placebo généralement causé une légère augmentation de la fréquence cardiaque par rapport au placebo jusqu'à 3-4 battements par minute. Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, les patients CDEM et GAD traités avec Cymbalta pour jusqu'à 10 semaines ont subi une perte moyenne d'environ 0,5 kg de poids, comparativement à un gain de poids moyen d'environ 0,2 kg chez les patients traités par placebo. Dans les essais cliniques contrôlés par placebo DPN, les patients traités par Cymbalta jusqu'à 13 semaines a connu une perte moyenne d'environ 1,1 kg de poids, comparativement à un gain de poids moyen d'environ 0,2 kg chez les patients traités par placebo. Dans les études de la fibromyalgie, les patients traités par Cymbalta jusqu'à 26 semaines ont connu une perte de poids moyenne d'environ 0,4 kg par rapport à un gain de poids moyen d'environ 0,3 kg chez les patients placebotreated. Dans une fibromyalgie 60 semaines étude non contrôlée à long terme, les patients duloxétine ont eu une augmentation moyenne de 0,7 kg de poids. 6.9 Changements de laboratoire traitement Cymbalta dans les essais cliniques contrôlés par placebo, a été associée à de petites augmentations moyennes de la ligne de base au point final dans ALT, AST, CPK, et la phosphatase alcaline; , modestes, valeurs anormales transitoires rares ont été observées pour ces analytes chez les patients Cymbalta-traités par rapport aux patients traités par placebo [voir Mises en garde et précautions (5.2)]. 6.10 Changements électrocardiogrammes Des électrocardiogrammes ont été obtenus chez des patients traités par la duloxétine et les patients traités par placebo dans les essais cliniques d'une durée maximale de 13 semaines. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée pour les intervalles QTc, QT, PR et QRS entre les patients traités par duloxétine et placebo. Il n'y avait aucune différence dans les élévations QTcF cliniquement significatives entre la duloxétine et le placebo. Dans une étude positive contrôlée chez des volontaires sains en utilisant duloxétine jusqu'à 200 mg deux fois par jour, pas de prolongation de l'intervalle QT corrigé a été observé. 6.11 Autres effets indésirables observés au cours de l'Premarketing et post-marketing de l'évaluation des essais cliniques de la duloxétine Voici une liste des réactions indésirables liés au traitement rapportés par les patients traités par la duloxétine dans les essais cliniques. Dans les essais cliniques de toutes les indications, 27,229 patients ont été traités avec la duloxétine. Parmi ceux-ci, 29% (7886) a duloxétine pendant au moins 6 mois, et de 13,3% (3614) pour au moins un an. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de taille incertaine, il est toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale à l'exposition au médicament. Les deux CYP1A2 et CYP2D6 sont responsables du métabolisme de la duloxétine. Les médicaments qui augmentent le pH gastro-intestinal peut conduire à une version antérieure de la duloxétine. Les cas cliniques signalés ont inclus la détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, instabilité de la température, de la difficulté d'alimentation, vomissements, hypoglycémie, hypotonie, hypertonie, tremblements, nervosité, irritabilité et pleurs constants. Ces caractéristiques sont compatibles avec un effet toxique direct des ISRS et IRSN ou, éventuellement, un syndrome d'arrêt du médicament. 8.2 Travail et Livraison 9. TOXICOMANIE ET ​​DÉPENDANCE La formule développée est la suivante: Ces pastilles à enrobage entérique sont conçus pour empêcher une dégradation du médicament dans l'environnement acide de l'estomac. 12.1 Mécanisme d'Action Duloxétine n'a aucune affinité significative pour les récepteurs dopaminergiques, adrénergiques, cholinergiques, histaminergiques, aux opioïdes, le glutamate et les récepteurs GABA in vitro. Les principales voies de biotransformation pour la duloxétine impliquent l'oxydation du cycle naphtyle suivie par la conjugaison et l'oxydation. Métabolites trouvés dans le plasma comprennent 4-hydroxy glucuronide duloxétine et 5-hydroxy sulfate duloxétine, 6-méthoxy. Magasin à 25 ° C (77 ° F); les excursions permises à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir USP contrôlée température ambiante]. Les patients doivent avoir la possibilité de discuter du contenu du Guide de Médication et obtenir des réponses à toutes les questions qu'ils peuvent avoir. Le texte complet du Guide de Médication est réimprimé à la fin de ce document. Les patients, leurs familles et leurs aidants devraient être encouragés à être attentifs à l'émergence de l'anxiété, l'agitation, attaques de panique, l'insomnie, l'irritabilité, l'hostilité, l'agressivité, l'impulsivité, akathisie (agitation psychomotrice), l'hypomanie, la manie, d'autres changements inhabituels dans le comportement , aggravation de la dépression et des idées suicidaires, en particulier au début du traitement antidépresseur et quand la dose est ajustée vers le haut ou vers le bas. Ces symptômes doivent être signalés au médecin ou à la santé du professionnel du patient, surtout si elles sont sévères, brusques dans le commencement, ou ne faisaient pas partie des symptômes de présentation du patient. Tous les droits sont réservés. Les informations contenues dans cette monographie ne vise pas à couvrir toutes les utilisations, les directions, les précautions, les interactions médicamenteuses ou les effets indésirables possibles. Ces renseignements généraux et ne vise pas comme des avis médicaux. Si vous avez des questions sur les médicaments que vous prenez ou si vous souhaitez plus d'informations, consultez votre médecin, pharmacien ou infirmière.